CRP i OB: co mierzą markery stanu zapalnego

CRP i OB to dwa często zlecane badania krwi, które pokazują, czy w organizmie toczy się reakcja zapalna ^[1][5][6]. Żadne z nich nie wskazuje jednak, gdzie jest zapalenie ani co je wywołało ^[1][4]. Różnią się też tym, co dokładnie mierzą i jak szybko reagują na zmiany stanu chorego ^[4][5].

Czym jest odpowiedź ostrej fazy

Odpowiedź ostrej fazy to ogólnoustrojowa reakcja na zapalenie, w której główną rolę odgrywa wątroba ^[1]. Bodźcem może być infekcja, uszkodzenie tkanek albo choroba zapalna, a przekaźnikiem są cytokiny, zwłaszcza interleukina 6 (IL-6); wydzielają ją m.in. krwinki białe i komórki wyściełające naczynia ^[1][5]. W efekcie wątroba produkuje więcej jednych białek, nazywanych białkami ostrej fazy, i mniej innych, takich jak albumina czy transferyna ^[1][5]. Podobnie jak gorączka albo podwyższona liczba krwinek białych, reakcja ta sygnalizuje, że w organizmie coś się dzieje, ale nie mówi co ^[1].

Poszczególne białka reagują w różnym tempie ^[1]. Prokalcytonina i CRP należą do najszybszych, natomiast fibrynogen zaczyna przybywać dopiero po 1–2 dobach; szczyt stężeń przypada zwykle między 2. a 5. dniem od początku zapalenia ^[1].

CRP: białko szybkiej reakcji

CRP (białko C-reaktywne) powstaje w wątrobie ^[5][8]. Działa w ramach odporności wrodzonej: oznacza drobnoustroje i szczątki obumarłych komórek, a po związaniu się z nimi uruchamia dopełniacz, czyli grupę białek pomagających je usunąć ^[1][5].

U zdrowych dorosłych stężenie CRP jest niskie: Tietz podaje zakres do 5 mg/l (0,5 mg/dl) ^[1]. W ostrym zapaleniu może wzrosnąć nawet tysiąckrotnie ^[1][5]. Wzrost zaczyna się 6–12 godzin po zadziałaniu bodźca, a szczyt przypada mniej więcej na drugą dobę ^[1]. Połowa krążącego CRP znika z krwi w ciągu około 19 godzin ^[1][5]. Gdy zapalenie wygasa, wynik spada więc stosunkowo szybko, a kolejne oznaczenia dobrze oddają przebieg choroby ^[1][5].

CRP służy m.in. do oceny aktywności chorób zapalnych, wykrywania zakażeń po operacjach i kontroli leczenia ^[1][5]. Po zabiegu chirurgicznym pewien wzrost CRP jest spodziewany; według Neumeister i Böhma niepokój budzi wartość wyraźnie wyższa od typowej albo brak spadku około 3.–4. doby ^[5]. CRP nie przechodzi przez łożysko, więc podwyższony wynik u noworodka pochodzi z jego własnego organizmu, co wykorzystuje się w rozpoznawaniu zakażeń noworodków ^[5].

Bakterie czy wirus?

Zakażenia bakteryjne zwykle podnoszą CRP bardziej niż wirusowe ^[1][5]. Na tej podstawie nie da się jednak pewnie odróżnić jednych od drugich ^[5]. Tietz zwraca uwagę, że wartości powyżej 100 mg/l zdarzają się także w niepowikłanej grypie i w mononukleozie zakaźnej ^[1]. Neumeister i Böhm podają przykład zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: w postaci bakteryjnej CRP bywa wyraźnie podwyższone, a w wirusowej zdarzają się wyniki prawidłowe ^[5].

Siła odpowiedzi CRP zależy też od samej choroby, i nie zawsze idzie w parze z nasileniem objawów ^[1]. Tietz przytacza dwie pary chorób zapalnych: w reumatoidalnym zapaleniu stawów i chorobie Leśniowskiego-Crohna CRP zwykle mocno rośnie, a w toczniu rumieniowatym układowym i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego reaguje słabo ^[1]. Według Neumeister i Böhma aktywność choroby lepiej odzwierciedla CRP w chorobie Leśniowskiego-Crohna niż we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego ^[5].

Dlaczego te markery są nieswoiste

CRP rośnie nie tylko w zakażeniach ^[1]. Podnoszą je też zawał serca, urazy, oparzenia, operacje, zapalenie trzustki, silny stres fizjologiczny i nowotwory złośliwe ^[1][4][5]. Sam wynik nie mówi więc, co jest przyczyną, i wymaga zestawienia z objawami oraz innymi badaniami ^[1][5].

Działa to także w drugą stronę ^[5]. Wynik w normie nie wyklucza ani niewielkiej infekcji wirusowej, ani zapalenia ograniczonego do jednego miejsca, a w chorobach przewlekłych CRP potrafi pozostawać niskie lub tylko lekko podwyższone mimo trwającego procesu ^[5]. U osób przyjmujących leki tłumiące odporność, takie jak glikokortykosteroidy, odpowiedź CRP może być słabsza ^[5]. Poważne zakażenie bakteryjne Neumeister i Böhm uznają natomiast przy prawidłowym CRP za mało prawdopodobne ^[5].

Z OB jest podobnie: oba podręczniki zaznaczają, że wynik w normie nie wyklucza poważnej choroby, a Neumeister i Böhm wymieniają tu wprost infekcje wirusowe i nowotwory ^[4][6]. Wallach dodaje, że z powodu niskiej czułości OB słabo sprawdza się jako badanie przesiewowe ^[4].

OB: co właściwie mierzy

OB, czyli odczyn Biernackiego (w podręcznikach anglojęzycznych ESR), to odległość w milimetrach, o jaką w ciągu godziny opadają krwinki czerwone w pionowej rurce z krwią, która nie krzepnie ^[4][6]. W klasycznej metodzie Westergrena krew miesza się z cytrynianem i umieszcza w rurce o wysokości 200 mm w temperaturze pokojowej ^[6].

OB nie mierzy żadnego pojedynczego białka ^[1][4]. Szybkość opadania zależy od składu osocza, a za jej główny czynnik uważa się fibrynogen – białko krzepnięcia, również zaliczane do białek ostrej fazy ^[1]. Przyspieszają ją również globuliny, w tym nieprawidłowe białka odpornościowe wytwarzane w nadmiarze np. w szpiczaku ^[4][6]. Bardzo wysokie OB, powyżej 100 mm/h, nasuwa podejrzenie poważnej choroby ogólnoustrojowej ^[4].

Przyspieszone OB opisuje się m.in. w nowotworach, chorobach nerek, zapaleniach stawów i naczyń, zakażeniach oraz po uszkodzeniu tkanek, np. w zawale serca ^[4][6]. Wolniejsze opadanie krwinek notowano z kolei przy niewydolności serca, niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i czerwienicy prawdziwej, czyli nadmiarze krwinek czerwonych ^[4][6].

Co zmienia OB poza zapaleniem

Wiek i płeć. OB jest u kobiet nieco wyższe niż u mężczyzn i rośnie z wiekiem ^[4][6].

Niedokrwistość. Przy niedokrwistości OB wychodzi wyższe, także bez zapalenia ^[4][6].

Ciąża i hormony. W ciąży OB rośnie – według Tietza nawet pięciokrotnie, głównie wskutek wzrostu fibrynogenu ^[3]. Wallach zaznacza, że nie dotyczy to pierwszego trymestru ^[4]. Wynik mogą też podwyższać estrogeny, doustna antykoncepcja i miesiączka ^[4][6][7].

Kształt i wielkość krwinek. Krwinki o nieprawidłowym kształcie, np. sierpowate lub kuliste, a także krwinki małe opadają wolniej i zaniżają wynik ^[4].

Warunki badania. Wysoka temperatura w pracowni zawyża wynik, niska go zaniża ^[4][6]. Znaczenie mają dokładne wymieszanie krwi z cytrynianem, wykonanie badania wkrótce po pobraniu i odczyt dokładnie po godzinie ^[6]. Wynik zmieniają też hemoliza, nadmiar tłuszczów we krwi i niektóre leki, np. przeciwzapalne, które go zaniżają ^[4][6].

Szybkość zmian: CRP a OB

CRP zmienia się szybciej niż OB i lepiej oddaje bieżący stan chorego ^[4][5]. Wynika to z wczesnego wzrostu i krótkiego okresu półtrwania CRP ^[1][5]. Fibrynogen, od którego głównie zależy OB, zaczyna rosnąć dopiero po 1–2 dobach od początku zapalenia ^[1].

Prokalcytonina w skrócie

Prokalcytonina jest prekursorem kalcytoniny, hormonu wytwarzanego w tarczycy ^[1][5]. Gdy toczy się zapalenie, produkują ją również narządy, które normalnie tego nie robią, np. wątroba, nerki i trzustka; dlatego jej stężenie, wyjściowo bardzo niskie, narasta szybciej niż w przypadku innych białek ostrej fazy ^[1]. Neumeister i Böhm opisują wzrost zwykle w ciągu około 6 godzin oraz szybszy niż w przypadku CRP spadek, gdy leczenie zakażenia przynosi efekt ^[5]. Według tych autorów infekcje wirusowe i choroby autoimmunologiczne zwykle nie podnoszą jej wyraźnie, za to rośnie ona np. po dużych urazach i operacjach ^[5]. Lekarze korzystają z tego badania głównie przy podejrzeniu ciężkich zakażeń bakteryjnych i sepsy ^[1][5].

hs-CRP: to samo białko, inne pytanie

hs-CRP to CRP oznaczane metodą o wysokiej czułości, wykrywającą stężenia rzędu 0,3 mg/l i niższe ^[1][2][8]. Nie służy do szukania infekcji, tylko do oceny przewlekłego zapalenia niskiego stopnia, które wiąże się z miażdżycą ^[1][2][8]. Duże badania obserwacyjne, opisywane przez Tietza i Wallacha, łączyły wyższe hs-CRP u ludzi bez wcześniejszej choroby serca z częstszymi późniejszymi zawałami, udarami i chorobą tętnic obwodowych ^[2][4]. Nie jest jasne, czy CRP samo przyczynia się do choroby naczyń, czy tylko ją sygnalizuje ^[2].

Według zaleceń AHA/CDC i NACB opisanych w podręczniku Tietza (2012) wartości poniżej 1 mg/l, 1–3 mg/l i powyżej 3 mg/l odpowiadały niskiemu, umiarkowanemu i wysokiemu ryzyku sercowo-naczyniowemu ^[2][4]. W amerykańskich wytycznych ACC/AHA z 2019 roku hs-CRP wynoszące co najmniej 2,0 mg/l – o ile zostało oznaczone – figuruje na liście czynników zwiększających ryzyko, które lekarz bierze pod uwagę przy ocenie profilaktyki ^[10]. hs-CRP uzupełnia ocenę cholesterolu i innych czynników ryzyka, a nie zastępuje jej ^[2][10].

Do oceny ryzyka nadaje się tylko wynik uzyskany poza ostrą chorobą, bo infekcja podnosi CRP niezależnie od stanu naczyń ^[2][5]. Zalecenia AHA/CDC przytaczane przez Tietza przewidywały dlatego uśrednienie dwóch oznaczeń rozdzielonych co najmniej dwoma tygodniami; wynik powyżej 10 mg/l uznawano za niemiarodajny i badanie powtarzano po wyzdrowieniu ^[2]. Według tego samego źródła posiłek nie wpływa na hs-CRP, a wahania w ciągu doby są minimalne ^[2]. Wyższe wartości wiązano m.in. z paleniem papierosów, zespołem metabolicznym i doustną terapią hormonalną ^[2][4].

Jak czytać wynik

Zakresy referencyjne zależą od laboratorium, metody i jednostki, dlatego punktem odniesienia jest zakres wydrukowany na wyniku ^[1][6]. Ani CRP, ani OB nie stawia rozpoznania; wynik ocenia lekarz w świetle objawów, badania i innych wyników ^[1][5]. Do lekarza należą też decyzje o leczeniu i o ewentualnych zmianach przyjmowanych leków.

Dla dociekliwych: szczegóły badań i mechanizmy

Poniższe wartości to przykłady z cytowanych źródeł, a nie uniwersalne normy.

Badanie	Wartość podana w źródle
CRP, dorośli (metoda standardowa)	do 5 mg/l, czyli 0,5 mg/dl [1]
CRP, dorośli i dzieci	poniżej 0,5 mg/dl [5]
CRP, noworodki	poniżej 0,1 mg/dl [5]
OB, mężczyźni	0–15 mm/h [4]; do 50 lat poniżej 15 mm, po 50 latach poniżej 20 mm [6]
OB, kobiety	0–20 mm/h [4]; do 50 lat poniżej 20 mm, po 50 latach poniżej 30 mm [6]
hs-CRP, ocena ryzyka	poniżej 1 / 1–3 / powyżej 3 mg/l wg AHA/CDC i NACB, za Tietzem [2]
Prokalcytonina	poniżej 0,10 ng/ml u zdrowych; poniżej 0,25 ng/ml zakażenie bakteryjne mało prawdopodobne [5]

Laboratoria podają CRP w mg/l albo w mg/dl; 10 mg/l to 1 mg/dl ^[1]. Wśród zastrzeżeń do interpretacji Neumeister i Böhm podają, że u osób po 50. roku życia CRP może sięgać 0,85 mg/dl, czyli więcej niż zakres podany przez nich dla dorosłych ^[5]. Fałszywie wysokie CRP opisują przy dużym stężeniu czynnika reumatoidalnego i przy surowicy zmętniałej od tłuszczów ^[5].

Nazwa CRP pochodzi od opisanej w 1930 roku zdolności wiązania tzw. polisacharydu C bakterii wywołujących zapalenie płuc ^[1]. W krwi pępowinowej zdrowego noworodka stężenie CRP wynosi 0,01–0,35 mg/l, a przy zakażeniu płodu może sięgać 260 mg/l ^[1].

Według Neumeister i Böhma OB z krwi cytrynianowej wykonuje się najpóźniej godzinę po pobraniu ^[6]. McCall podaje, że próbka na OB w probówce z EDTA zachowuje przydatność 4 godziny w temperaturze pokojowej lub 12 godzin w lodówce ^[9]. Dla prokalcytoniny Tietz (2012) przytacza próg 0,12 ng/ml przy gorączce u niemowląt, a wartości poniżej 0,5 ng/ml opisuje jako oznakę niskiego ryzyka sepsy u dorosłych na oddziałach intensywnej terapii ^[1].